Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai (vaistai). Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai

Šie vaistai veiksmingiau slopina LH sekreciją, o nustojus vartoti vaistą daug greičiau atsistato hipofizės veikla. Dažnai naudojamas nevaisingumo gydymui.

Farmakodinamika: vaistui patekus į organizmą gerokai sumažėja gonadotropinų kiekis kraujyje, o LH, išskyrus FSH, yra jautresnis procesui. Pavyzdžiui, suleidus vieną kartą 0,25 mg vaisto, FSH koncentracija sumažės 32%, LH – 74%. Tada slopinimo trukmė yra nuo 4 iki 16 valandų. Jei vaistas buvo vartojamas pakartotinai, koncentracija išliks nepakitusi 2-3 dienas.

Taigi, jo farmakokinetika išsiskiria tiesioginiu gonadotrofinių receptorių blokavimu, geru biologiniu prieinamumu, vaistas pradeda veikti labai greitai. Nutraukus vaisto vartojimą, gonadotropinų lygis atsistato labai greitai. Dėl to, kad medžiaga greitai išsiskiria, poveikis receptoriams yra nedelsiant grįžtamas.

Pagrindinės vaisto farmakokinetinės, farmakodinaminės savybės:

Vaisto pusinės eliminacijos laikas yra 13 valandų;
- Poveikio laikotarpis ne ilgiau kaip 3 dienos;

Farmakokinetika yra proporcinga vaisto dozei, reikalinga hipofizės funkcijai slopinti;

Nutraukus gydymą, greitai atkuriamos hipofizės funkcijos.

Pagrindiniai skirtumai nuo GnRH analogų (klinikinius tyrimus atliko pirmaujantys klinikiniai apvaisinimo in vitro centrai):

Stimuliacijos trukmė sumažinama 1-2 dienomis;

Pirmosios dienos po stimuliacijos rekombinantiniu FSH – folikulo dydis didėja daug greičiau;

Norint paskatinti ovuliaciją, reikia mažesnės gonadotropinų dozės;

Galutinis folikulų skaičius yra mažesnis, tačiau estradiolio gamyba taip pat šiek tiek sumažėja, kiaušinių skaičius sumažėja 1-2 vienetais;

Aukštos kokybės dirbtinio apvaisinimo embrionų skaičius, apvaisinimo dažnis rodo aukštus rezultatus;

Geras klinikinis rezultatas, kurį sudaro kiaušialąsčių, embrionų kokybė, skaičius, implantacijos dažnis, apvaisinimas, nėštumas, taip pat jo eiga.

Kitas svarbus skirtumas, būdingas GnRH stimuliacijai – geltonkūnio funkcijos palaikymas po dirbtinio apvaisinimo yra neprivalomas.

Dažniausiai vartojami vaistai – Orgalutran, Citroridas (Cetrorelix), skiriasi vienas nuo kito tik pagal gamintoją (Organon, Serono). Abu vaistai yra gerai toleruojami, turi didelį saugumą ir turi mažą nepageidaujamų reakcijų tikimybę.
Klinikinių tyrimų metu injekcijoms buvo naudojamas rekombinantinis folitropinas beta, kuris buvo skiriamas ryte, pradedant nuo 2–3 mėnesinių ciklo dienos, po 150 TV. 7–8 ciklo dienos ryte, t.y. nuo 6-osios rekombinantinio FSH (recFSH) vartojimo dienos buvo skiriamas ganirelikso acetatas, o recFSH dozė koreguojama atsižvelgiant į individualų kiaušidžių atsaką į stimuliaciją. RecFSH ir ganirelikso skyrimas buvo tęsiamas tol, kol bent 3 folikulai pasiekė 17 mm ar didesnį dydį, po to buvo skiriamas žmogaus chorioninis gonadotropinas (hHC) galutiniam folikulų brendimui, o recFSH ir ganirelikso vartojimas buvo nutrauktas. Buvo paimti kiaušialąstės ir atlikta IVF (apvaisinimas in vitro) arba ICSI (intracitoplazminė spermos injekcija).

Nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo pastebėtos baigtų kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu nuo pirmosios ganirelikso acetato vartojimo dienos (n=794) iki nėštumo patvirtinimo ultragarsu ≥1 % pacientų, vartojusių vaistus, ir nebuvo tiesiogiai susijusios su vaisto vartojimu.

Pilvo skausmas (ginekologinis) (4,8%), embriono / vaisiaus mirtis (3,7%), galvos skausmas (3,0%), kiaušidžių hiperstimuliacijos sindromas (2,4%), kraujavimas iš makšties (1,8%), reakcijos injekcijos vietoje (1,1%), pykinimas (1,1%), pilvo skausmas (virškinimo trakto) (1,0%).

Po vaistinio preparato patekimo į rinką tyrimų metu buvo pastebėti reti padidėjusio jautrumo reakcijų, įskaitant anafilaktoidines reakcijas, atvejai po pirmosios dozės.

įgimtos anomalijos

Kliniškai užbaigtų tyrimų duomenimis, iš 283 naujagimių, gimusių moterims, vartojusioms ganirelikso acetatą, 3 turėjo rimtų įgimtų anomalijų (įskaitant hidrocefaliją / meningocelę, omfalocelę), o 18 - mažiau sunkių įgimtų anomalijų (įskaitant nevus, odos žymes, kryžkaulio raumenis). sinusas, hemangioma, tortikolio/kaukolės asimetrija, šleivapėdystė, pagalbiniai pirštai, klubo subluksacija, bambos išvarža, kirkšnies išvarža, hidrocelė, nenusileidusi sėklidė, hidronefrozė. Priežastinis ryšys tarp šių įgimtų anomalijų ir acetato priėmimo ganireliksas nenustatytas.

II. Tiesioginiai ovuliacijos stimuliatoriai

Šie vaistai naudojami atliekant tokias operacijas kaip vaistai, galintys pakeisti natūralius gonadotropinus, veikiančius kiaušides, sukeliančius augimą, folikulų brendimą, vėlesnę ovuliaciją.

Vaistines medžiagas sudaro dvi grupės: šlapimo gonadotropinai, rekombinantiniai gonadotropinai. Gamina kelios įmonės: Ferring Arzeimittel (Vokietija), Aeras-Serono (Šveicarija), Organon (Nyderlandai).

Gaminami keli vaistų analogai, kurių sudėtis, poveikio būdas panašios operacijos.

Šlapimo gonadotropinai

Tai yra Menogon, Pergonal, Humegon.

Medžiagos Menotropinų šalutinis poveikis

Kiaušidžių hiperstimuliacijos sindromas (su galimu didelių kiaušidžių cistų atsiradimu, ascitu, hidrotoraksu, tromboembolija, oligurija, hipotenzija), daugiavaisis nėštumas, dispepsija (pykinimas, vėmimas), karščiavimas, artralgija, mastalgija, ginekomastija (vyrams), odos bėrimas, dilgėlinė ( antikūnų susidarymas ilgai vartojant).

Pergonalinis

Vaisto sudėtyje yra veikliosios medžiagos - menotropino, kuriame yra žmogaus menopauzės gonadotropino. Hormoninės medžiagos LH, FSH kiekis yra 1:1.

Pergonal naudojamas dirbtinio apvaisinimo metu, skatina augimą, folikulų brendimą, didina estrogenų koncentraciją kraujyje, taip pat sukelia endometriumo proliferaciją. Vaistas turi būti švirkščiamas į raumenis.

Pergonal turi kontraindikacijų. Ryškus jautrumas menotropinams, nenormalus lytinių organų vystymasis, neaiškios etiologijos ginekologinis kraujavimas, nuolatinis kiaušidžių padidėjimas, kiaušidės cista ne dėl policistinės kiaušidės, gimdos miomos, pirminis kiaušidžių nepakankamumas.

Gydymas gonadotropinais gali sukelti daugiavaisį nėštumą, persileidimą.

Menogonas (Menogonas)

Vaistas yra naudojamas stimuliuoti superovuliaciją IVF metu. Menogon sudėtyje yra veikliosios medžiagos – menotropino, gaminamo iš moterų po menopauzės šlapimo. Sudėtyje yra FSH, LH, santykiu 3:1. Gonadotropinis farmakologinis poveikis. Padeda skatinti folikulų brendimą.

Metrodinas (Metrodinas)

Vaistas naudojamas nevaisingumui gydyti apvaisinimo in vitro programose. Tai folikulus stimuliuojantis hormonas, gaminamas iš moterų po menopauzės šlapimo. Vaistas padeda stimuliuoti folikulų augimą ir brendimą, taip pat padidinti estrogeno kiekį kraujyje ir endometriumo proliferaciją. Liutenizuojantis poveikis nepastebimas.

Humegonas (Humegonas)

Hipofizės gonadotropinių hormonų paruošimas padeda suaktyvinti folikulų, kiaušialąstės brendimą (prieš ovuliacinio laikotarpio pradžią), kompensuodamas FSH, LH trūkumą. Dėl vaisto poveikio žymiai padidėja lytinių liaukų steroidinių hormonų gamyba. Gydytojai dažnai jį skiria nevaisingumui gydyti.

Šiuo metu optimaliausiais vaistais endometriozei gydyti laikomi gonadoliberinų (A-HL) analogai (kitas dažnai vartojamas pavadinimas – gonadotropiną atpalaiduojančių hormonų AGnRH agonistai), kurie endometriozei gydyti buvo naudojami nuo 2010 m. 80-ųjų pradžia. Tokiems vaistams leisti buvo sukurtos įvairios dozavimo formos – į nosį, po oda ir į raumenis injekcijų būdu, taip pat depo implantų pavidalu. Iš ilgalaikio veikimo vaistų populiariausi yra:

1.Liukrin-depas

2. Diferelinas

4. Nafarelinas

5. Buserelinas

Lucrin Depas - Sušvirkštus po oda 3,75 mg dozę 1 kartą per 28 dienas, jis veikia 28 dienas. Pirmoji injekcija skiriama 3 menstruacijų dieną. Veikimo mechanizmas: egzogeninis GnRH turi ryškų specifiškumą, daugiausia sąveikaujantis su atitinkamais priekinės hipofizės receptoriais ir tik su labai nedideliu kiekiu kitų baltymų, sudarydamas gana stiprius kompleksus. Dėl to priekinė hipofizės skiltis tarsi praranda jautrumą pulsuojantiems endogeninio peptido išmetimams. Atsižvelgiant į tai, po pradinės hipofizės aktyvacijos fazės (7–10 dieną) įvyksta jos desensibilizacija. Tai lydi FSH ir LH lygio sumažėjimas, atitinkamos kiaušidžių stimuliacijos nutraukimas. Estrogenų kiekis kraujyje tampa mažesnis nei 100 pmol/l, t.y. atitinka šių hormonų kiekį po kastracijos arba po menopauzės. Taip pat mažėja progesterono ir testosterono gamyba kiaušidėse. Gydant šiais vaistais esant sunkiam hipoestrogenizmui, atsiranda atrofinių endometrioidinių židinių pakitimų, kuriuos užtikrina kraujotakos sumažėjimas, patvirtintas histologiniu biopsijos mėginių, paimtų prieš ir po gydymo, tyrimu, tačiau visiškas židinių pašalinimas nėra Pastebėjus.
Depo-buserelinas lyginant su šio vaisto intranazaline forma, jis labiau sumažina estradiolio kiekį kraujyje, labiau sumažina endometriozės paplitimą ir ryškesnę implantų histologinę regresiją. Iš klinikinių simptomų vartojant A-GL pirmiausia išnyksta dismenorėja, vėliau su menstruacijomis nesusijęs skausmas, o po 3-4 mėnesių – dispareunija. Iki gydymo kurso pabaigos skausmo sindromo intensyvumas sumažėja vidutiniškai 4 kartus.

Zoladex (goserelino acetatas) tiekiamas kapsulėmis, 3,6 mg depo po oda ir 10,8 mg pailginto atpalaidavimo depo kapsulėmis. Įvedama - po oda po 3,6 mg, pradedant nuo 2-osios - 4-osios menstruacinio ciklo dienos, 1 injekcija kas 28 dienas 4-6 mėnesius.

Dekapetilas, dekapeptilo depas, TRIPTORELINAS- veiklioji medžiaga triptorelinas - Depo forma: vienkartinė dozė - 3,75 mg, vartojimo dažnumas yra 1 kartą per 28 dienas, pradedant nuo 3 menstruacijų dienos. Įveskite s / c (pilvo, sėdmenų ar pečių srityje) arba giliai / m. Kiekvieną kartą injekcija atliekama vis kitoje vietoje. Gydymo trukmė neturi viršyti 6 mėnesių.

Nafarelinas ir buserelinas vartojami kaip endonasalinis purškalas po 400-800 mg per parą. Kiekvienoje insufliacijoje yra 200 mg nafarelino acetato.

Tačiau esant giliems pažeidimams, apimantiems šlapimo pūslę ar tiesiąją žarną gydymo metu, nors simptomai labai slopinami ir ciklinis kraujavimas nutrūksta, jie gali atsinaujinti jam pasibaigus. Taigi A-HL gydymas, kaip ir kitos priemonės (taip pat ir chirurginės), neapsaugo nuo atkryčių. A-GL preparatų sukeliamą gilią hipoestrogeniją daugumai pacientų lydi įvairaus sunkumo simptomai: karščio bangos (70 proc. pacientų – iki 20-30 kartų per dieną), makšties gleivinės sausumas, lytinio potraukio sumažėjimas. , pieno liaukų dydžio sumažėjimas, miego sutrikimas, emocinis labilumas, dirglumas, galvos skausmas ir galvos svaigimas. Išskyrus retas išimtis, dėl šių reiškinių vaisto vartojimo nutraukti nereikia.
Kita hipoestrogenizmo pasekmė – pagreitėjęs kaulų mineralinio tankio mažėjimas. Nors kaulų tankis paprastai atkuriamas per šešis mėnesius po gydymo pabaigos. Šis reiškinys gali apriboti kurso trukmę arba būti kontraindikacija jį kartoti.

Todėl prieš skiriant šiuos vaistus, ypač moterims, kurioms gresia skeleto sistemos ligos, patartina atlikti osteometriją.

Gydymo fone, taip pat jo pabaigoje, būtina atlikti dinamišką pacientų būklės stebėjimą, įskaitant ginekologinį bimanualinį tyrimą, ultragarsą (1 kartą per 3 mėnesius), paciento būklės dinamikos nustatymą. naviko žymenų CA 125, PEA ir CA 19-9 lygis kraujo serume, siekiant anksti diagnozuoti endometriozės atkryčius ir stebėti gydymo efektyvumą.

Dalinis estrogenų būklės atkūrimas gali būti pasiektas kartu vartojant mažas estrogenų ir progesterono dozes, be agonistų (" papildymo režimas). Taigi, pavyzdžiui, pridedant šių vaistų, estradiolio lygis pakyla iki „slenksčio“, šalutinių hipoestrogenizmo reiškinių dažnis arba sumažėja, arba jie visiškai išnyksta.Tokiu režimu, pasak mokslininkų, gydymas agonistais gali būti tęsiamas. mažiausiai 1,5 metų.

Kiti autoriai, kaip alternatyvią strategiją, siūlo periodinį visišką endogeninių estrogenų gamybos atkūrimą, kai A-GnRH terapija atliekama su pertraukomis, po 3 mėn. vartojant vaistą reikia daryti 3 mėnesių pertrauką (" įjungimo ir išjungimo režimas").

Reikėtų atkreipti dėmesį į gydymo režimą, kai intervalas tarp vėlesnių A-GnRH dozių didėja nuo 4 iki 10 ir 12 savaičių (intervalinis režimas), kuris, anot autorių, leidžia tinkamai sumažinti endometriumo pažeidimus. sumažės šalutinis poveikis, o tuo pačiu gydymas gali būti pratęstas iki 2 metų.

Taigi iki šiol atlikti tyrimai rodo, kad GnRH agonistus galima rekomenduoti kaip veiksmingą priešoperacinę terapiją, leidžiančią tausojančias rekonstrukcines operacijas naudojant naujausias šiuolaikines technologijas. Be to, GnRH-A gali būti naudojamas kaip pagrindinis gydymas vaistais pacientams, sergantiems perimenopauze, todėl kai kuriais atvejais išvengiama operacijos.

Taip pat atkreiptinas dėmesys į terapijos gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistais svarbą pacientams, sergantiems metroragija ir anemija, kuri leidžia ne tik atkurti pagrindinius kraujo parametrus ir sumažinti chirurginio gydymo riziką, bet ir sukurti kraujo banką autodonorijai. Vaistai gerai toleruojami, neturi antigeninių savybių, nesikaupia, neveikia kraujo lipidų spektro. Kaulų tankio pokyčiai nėra kliniškai reikšmingi gydymo trukmei iki 6 mėnesių ir daugeliu atvejų yra grįžtami baigus gydymą.

Taigi gydymo rezultatai priklauso nuo proceso sunkumo ir paplitimo, chirurginės intervencijos apimties ir radikalumo, hormoninės ir reabilitacinės terapijos naudingumo, reprodukcinės sistemos pažeidimo laipsnio prieš operaciją.

2. Progestagenai – „grynieji“ gestagenai.

Gestagenai šiuolaikinėje ginekologinėje praktikoje vis dar plačiai naudojami endometriozės profilaktikai ir gydymui, nes jų naudojimas yra gana efektyvus ir pigus gydymo būdas. Veiksmo mechanizmas: didelės progesterono dozės slopina hipofizės gonadotropinų išsiskyrimą ir taip blokuoja estrogenų gamybą kiaušidėse. Tačiau estrogenų gamybos slopinimo laipsnis nėra toks reikšmingas, kaip vartojant GnRH agonistus.

Duphastonas (didrogesteronas), 10 mg tabletės. Skirkite vaistą 10 mg 2–3 kartus per dieną nuo 5 iki 25 ciklo dienos arba nuolat. Minimalus kursas yra 3 mėnesiai, didžiausias gydomasis poveikis pastebimas vartojant vaistą 6-8 mėnesius. Duphastonas pasižymi tuo, kad:

1. neslopina ovuliacijos ir neturi kontraindikacijų, todėl yra pasirinktas vaistas jaunoms, norinčioms pastoti pacientėms (nėštumas gali būti iki 20 savaičių);

2. veda prie endometrioidinių pakitimų skaičiaus mažėjimo ir regresijos;

3.Ypač efektyvus esant endometriozės „mažoms formoms“, tk. pirmiausia išnyksta negimdinio endometriumo židiniai už gimdos ertmės;

4. Pirmiausia išnyksta skausmas dubens srityje dėl endometriozės;

5. veiksmingas vartojant nuolat 20-30 mg per parą 6-9 mėnesius;

17-OPK (17-hidroksiprogesterono kapronatas). Išleidimo forma: 12,5% (0,125 g) ir 25% (0,25 g) aliejinis tirpalas 1 ml ampulėse. 17-OPK skiriamas 500 mg koncentracijos vienai injekcijai su dviguba vaisto injekcija per savaitę 3-6 mėnesius.

Norkolut (NORETISTERONAS); primalut-nor. Galima įsigyti 5 mg tabletėmis. 1 tabletė per dieną nuo 5 iki 25 mėnesinių ciklo dienos 3-6 mėnesius. Vaisto dozė turi būti parenkama individualiai, atsižvelgiant į gydymo veiksmingumą ir vaisto toleravimą.

Intrauterinė hormonų sistema Mirena"- pastaraisiais metais buvo pranešta apie sėkmingą įvairių endometriozės formų gydymą naudojant Mirena intrauterinę hormoninę sistemą, kuri per dieną išskiria 20 μg progestogeno - levonorgestrelio (SGD). Be patikimo kontraceptinio poveikio, jis turi ryškų gydomąjį poveikį sergant vidutinio sunkumo ir sunkia dismenorėja, taip pat menoragija pacientams, sergantiems adenomioze, patvirtinta transvaginaliniu ultragarsu ir histeroskopija. Be skausmo malšinimo, po metų Mirena vartojimo sumažėja kraujo netekimas menstruacijų metu, ženkliai padidėja hemoglobino ir geležies kiekis serume, mažėja gimdos tūris, echoskopijos duomenimis.

Kiaušidžių darbas ir reprodukcinė funkcija kontroliuojama per pagumburio-hipofizės ašį. Specialiose smegenų srityse neuronų ląstelės sintetina hormonus, kurie stimuliuoja arba slopina kitų organų darbą.

Kaip veikia gonadotropinas

Konkrečių pagumburio neuronų sankaupose sintetinamas gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas (GnRH) – tai didelis baltymų junginys, skatinantis atitinkamų hormonų sintezę. Šiai atpalaiduojančių veiksnių grupei taip pat priklauso tokios biologinės medžiagos:

kotrikotropiną atpalaiduojantis hormonas;
somatoliberinas;
tiroliberinas.

Jie paveikia priekinės hipofizės ląsteles, kuriose gaminasi to paties pavadinimo tropiniai hormonai (AKTH, somatotropiniai, tirotropiniai).

Veikiant GnRH, gaminami folikulus stimuliuojantys ir liuteinizuojantys hormonai. Hormono išsiskyrimas į kraują vyksta impulsyviai kartą per valandą. Tai užtikrina jautrumą hipofizės receptorių poveikiui ir normalią lytinių organų veiklą.

Padidėjęs arba nuolatinis atpalaiduojančio hormono suvartojimas praranda jautrumą jo receptoriams ir dėl to atsiranda menstruacijų sutrikimai. Retas vartojimas sukelia amenorėją ir ovuliacijos stoką.

Gonadotropino sekrecija priklauso nuo kitų biologiškai aktyvių medžiagų – norepinefrino, serotonino, acetilcholino, gama aminosviesto rūgšties, dopamino – poveikio.

Štai kodėl streso būsena, emocinė priespauda, lėtinis miego trūkumas neigiamai veikia reprodukcinės sistemos būklę. Tuo pačiu sveika kasdienybė, teigiamos emocijos ir subalansuota dvasios būsena palaiko reprodukcinę sistemą.

GnRH naudojimas medicinoje

Anksčiau natūralus GnRH buvo naudojamas medicinos praktikoje. Tyrimai, skirti padidinti vaisto pusinės eliminacijos laiką, leido sukurti gonadotropiną atpalaiduojančio hormono analogus. Jie yra įvairių formų ir yra skirti švirkšti į raumenis, po oda, kaip purškalas į nosį ir kapsulių pavidalu, siekiant sukurti intraderminį depą.

Populiarūs vaistai - gonadotropiną atpalaiduojančio hormono analogai yra šie:

Buserelinas;
Zoladex.

Gonadotropiną atpalaiduojančių hormonų preparatų taikymo sritis yra labai plati ir priklauso nuo jų tipo ir vartojimo būdo.

Diferelin skiriamas gydyti:

skirtingi laipsniai;
endometriumo hiperplastiniai procesai;
adresu ;
vėžys (BC);
dirbtinio apvaisinimo programose.

Vyrams jo vartojimas apsiriboja hormonų jautrumo prostatos vėžiu. Vaistas vartojamas vaikams priešlaikiniam brendimui gydyti. Įvairiomis dozėmis vaistas švirkščiamas po oda.

Buserelin nosies purškalas ir injekcinis tirpalas į raumenis yra veiksmingi gydant:

fibromos;
krūties vėžys.

Jis skiriamas prieš ir po endometriozės operacijos, siekiant sumažinti patologinius židinius. Taip pat naudojamas IVF metu.

Zoladex kapsulės vartojamos vyrams ir moterims. Implantacija po oda priekinės pilvo sienelės užtikrina nuolatinį hormono tiekimą. Veiksmas pasireiškia tuo, kad vyrams sumažėja testosterono, o moterims – estrogeno, todėl laikinai atliekama grįžtama cheminė kastracija.

Prostatos auglys regresuoja.
Estrogenams jautraus krūties vėžio atveju gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas sumažina naviko dydį po 3 savaičių.
Pateisino savo paskyrimą endometriozės, gimdos miomų gydymui.

Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai

Atskirai išskiriami vaistai, kurie pagal veikimo mechanizmą yra gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai. Tai reiškia, kad jų poveikis hipofizei sukelia tokį patį poveikį kaip ir jų pačių hormonas. Veikiant skrandžio sultims, veiklioji medžiaga suyra, todėl visi vaistai suleidžiami į raumenis, po oda arba į nosį.

Šios grupės nariai:

Lucrin Depas;
Sinarelis;
Gonapeptilas.

Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai vartojami prieš ir po chirurginio endometriozės gydymo, miomų terapijos, prieš histerektomiją (gimdos pašalinimą), nevaisingumo gydymui.

Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistai

Preparatai Orgalutran, Firmagon, Cetrotide yra gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistai. Jų veiksmais siekiama slopinti liuteinizuojančių ir folikulus stimuliuojančių hormonų gamybą. Šis efektas naudojamas IVF programose.

Šiuolaikiniai dirbtinio apvaisinimo metodai numato ovuliacijos stimuliavimą, kai mediciniškai pasiekiamas kelių kiaušinėlių brendimas vienu metu, o tai vadinama superovuliacija. Tam pagal tam tikrą schemą skiriami GnRH agonistai.

Šį procesą lydi estradiolio padidėjimas, dėl kurio gali atsirasti priešlaikinis didžiausias liuteinizuojančio hormono išsiskyrimas. Ovuliacija įvyksta per anksti, dalis kiaušialąsčių netenkama, todėl jų negalima panaudoti tręšimui.

Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistai jungiasi prie GnRH receptorių. Veiksmas pasireiškia praėjus kelioms valandoms po vartojimo. Trukmė turėtų būti tokia, kad folikulai galėtų patekti į galutinę augimo fazę ir neįvyktų ankstyva ovuliacija. Jau po 13 valandų po jo vartojimo hipofizė vėl yra atvira stimuliacijai GnRH agonistais, o tai sukelia superovuliaciją ir daug kiaušialąsčių.

Šios schemos naudojimas ruošiantis tręšimui sumažina vystymosi riziką, kuri dažnai išsivysto ilgalaikio GnRH agonistų vartojimo fone. Šiai būklei būdingas kiaušidžių padidėjimas, ascito išsivystymas, išsiliejimas į pleuros ertmę, kraujo sutirštėjimas ir kraujo krešulių susidarymas.

GnRH antagonistas pradedamas vartoti praėjus 5–6 dienoms nuo folikulus stimuliuojančio hormono vartojimo pradžios arba po to, kai folikulas ultragarsu pasiekia 12–14 mm. Kai keli folikulai pasiekia 17-19 mm dydį, antagonistas atšaukiamas ir stimuliavimas tęsiamas pagal pasirinktą schemą.

Hormoninių vaistų vartojimas yra susijęs su įvairiais šalutiniais poveikiais. Jų sunkumas priklauso nuo bendros pacientų sveikatos. Optimalaus vaisto pasirinkimas lieka gydančiam gydytojui.

Julija Ševčenko, akušerė-ginekologė, specialiai svetainei

Naudingas video

kotrikotropiną atpalaiduojantis hormonas;
somatoliberinas;
tiroliberinas.

Jie paveikia priekinės hipofizės ląsteles, kuriose gaminasi to paties pavadinimo tropiniai hormonai (AKTH, somatotropiniai, tirotropiniai).

Gonadotropino sekrecija priklauso nuo kitų biologiškai aktyvių medžiagų – norepinefrino, serotonino, acetilcholino, gama aminosviesto rūgšties, dopamino – poveikio.

GnRH naudojimas medicinoje

Populiarūs vaistai - gonadotropiną atpalaiduojančio hormono analogai yra šie:

Diphereline;
Buserelinas;
Zoladex.

Gonadotropiną atpalaiduojančių hormonų preparatų taikymo sritis yra labai plati ir priklauso nuo jų tipo ir vartojimo būdo.

Diferelin skiriamas gydyti:

moterų nevaisingumas;
įvairaus laipsnio endometriozė;
endometriumo hiperplastiniai procesai;
su mioma;
krūties vėžys (BC);
dirbtinio apvaisinimo programose.

Vyrams jo vartojimas apsiriboja hormonų jautrumo prostatos vėžiu. Vaistas vartojamas vaikams priešlaikiniam brendimui gydyti. Įvairiomis dozėmis vaistas švirkščiamas po oda.

Buserelin nosies purškalas ir injekcinis tirpalas į raumenis yra veiksmingi gydant:

fibromos;
endometriumo hiperplazija;
krūties vėžys.

Jis skiriamas prieš ir po endometriozės operacijos, siekiant sumažinti patologinius židinius. Taip pat naudojamas IVF metu.

Prostatos auglys regresuoja.
Estrogenams jautraus krūties vėžio atveju gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas sumažina naviko dydį po 3 savaičių.
Pateisino savo paskyrimą endometriozės, gimdos miomų gydymui.

Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai

Šios grupės nariai:

Lucrin Depas;
Sinarelis;
Gonapeptilas.

Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai vartojami prieš ir po chirurginio endometriozės gydymo, miomų terapijos, prieš histerektomiją (gimdos pašalinimą), nevaisingumo gydymui.

Poveikio mechanizmas

Kam skirti hormoniniai vaistai? Jų prireiks, jei moteris serga gimdos mioma, endometrioze, endometriumu, hiperplazija. Jie aktyviai naudojami nevaisingumo gydymui. Prieš operaciją gimdoje, jos dydžiui sumažinti naudojami GnRH agonistai.

Atpalaiduojantys hormonai yra būtini organizmo augimui ir vystymuisi, turi įtakos endokrininių liaukų veiklai. Jis svarbus tinkamai centrinės nervų sistemos ir endokrininės sistemos sąveikai.

GnRH agonistai padės atkurti pagumburio-hipofizės-kiaušides moterims, sergančioms endometrioze.

Sąveikos procese mažėja hipofizės ląstelių jautrumas, mažėja išskiriamų gonadotropinų junginių kiekis. Veikiant gonadoliberinui, atsiranda pseudomenopauzė. Nutraukus vaisto vartojimą, pagumburio reguliavimas atsistato.

Taip yra dėl GnRH prisijungimo prie GnRH receptorių adenohipofizėje. Jei jie vartojami nuolat, blokuojama gonadotropino sekrecija, todėl laikinai atsiranda amenorėja.

Vaistų pasirinkimas

Ginekologinėms ligoms gydyti naudojami GnRH agonistai, vaistų sąraše yra tokie hormonai:

Triptorelino yra Decapeptil, Diferelin. Jie švirkščiami po oda pagal schemą, atsižvelgiant į tikslą, dėl kurio tai vyksta;
Goserelinas yra Zoladex. Jis švirkščiamas į petį arba pilvą. Kursas trunka šešis mėnesius;
Nafarelinas yra endonasalinio purškalo Sinarel dalis. Kiekvieną dieną dozė yra 400–800 mikrogramų;
Buserelino nosies dozuojamas purškalas, kurio paros dozė yra 900 mcg;
Leuprorelinas randamas Lucrin depo. Gamintojai gamina miltelių pavidalo. Galite nusipirkti buteliuke arba švirkšte.

Gonadotropino agonistai padeda sumažinti miomų skaičių daugiau nei 50%. Nors būna atvejų, kai jie neveikia. Jei yra keli navikai, gydymas priklausys nuo paciento amžiaus, kaip fibroziniai ir lygiųjų raumenų komponentai išsidėstę miomoje.

Visas gydymo poveikis trunka 4 mėnesius, po to išnyksta 6 mėnesius. Pasitaiko antrinio miomų padidėjimo atvejų.

Tarp neigiamų aspektų išskiriama nepageidaujama reakcija, kuri pasireiškia:

depresija;
sumažėjęs lytinis potraukis;
potvyniai;
kaulų demineralizacija.

Vaistai agonistai yra veiksminga priemonė, kuri padės atlikti nechirurginį gimdos miomų gydymą priešmenopauziniu laikotarpiu. Operacijos metu jie padeda palengvinti jos įgyvendinimą. Jei nustatoma anemija ir metroragija, jie atkuria kraujo rodiklius.

Atkryčių prevencija

Antigonadotropinai yra farmakologinės medžiagos, naudojamos, jei kiti vaistai neduoda teigiamo poveikio.

Į grupę įeina:

Danazolas;
Gestrinonas.

Antigonadotropinai vartojami retai, nes pašalina miomų simptomus, nors ir nepadidina jos dydžio. Šios grupės vaistai turi įtakos spuogų ir hipertiroidizmo atsiradimui. Kai kurie pacientai jaučia balso pokyčius.

Vaistų pagalba jie slopina gonadotropinų sekreciją iš hipofizės. Jie gali sustabdyti endometriozės augimą. Nors gydymas jais yra ribotas.

Antigonadotropinus galite vartoti maždaug šešis mėnesius. Jie skiriami nuo nevaisingumo, taip pat endometriozės pasikartojimo profilaktikai. Nereikėtų savarankiškai rinktis hormoninių vaistų. Kaip ir bet kuris vaistas, jie turi šalutinį poveikį.

Dažniausias šalutinis poveikis yra:

svorio priaugimas;
intensyvus plaukų augimas;
osteoporozė;
prakaitavimas;
vaginitas;
nervingumas;
depresija.

Visi pakeitimai yra grįžtami, tačiau tai užtruks. Vaistai, kurie dažnai skiriami pacientams, yra Danazol ir Gestrinone.

Gonadotropino veikimas

Teritorijoje, kurioje yra pagumburis, yra neuronų sankaupa, kurioje vyksta gonadotropiną atpalaiduojančio hormono (sutrumpintas jų GnRH pavadinimas) sintezė. Tai gana dideli baltymų junginiai, skatinantys tokių medžiagų gamybą kaip:

tiroliberinai;
somatoliberinai;
išskiriantys hormonus.

Tokie hormoniniai junginiai turi įtakos hipofizei ir jos darbui, kur vyksta to paties pavadinimo tropinių hormonų gamyba.

Veikiant GnRH, susidaro folikulus stimuliuojantys ir liuteinizuojantys hormonai, kurie impulsų pavidalu (kas 60 minučių) patenka į kraują. Tai užtikrina tam tikrą jautrumo slenkstį receptorių, esančių hipofizėje, veikimui, taip pat normalią reprodukcinių organų veiklą.

Jeigu gaminamas hormonas greičiau ar net nuolat patenka į kraują, tai moters organizmas pradeda veikti kiek kitaip. Hormono, tokio kaip gonadoliberinas, perteklius kraujyje lemia tai, kad prarandamas receptorių jautrumas jo sudėčiai. Dėl to menstruacijų metu yra pažeidimas.

Tuo atveju, kai hormonas patenka į kraują šiek tiek rečiau nei būtina, procesų grandinė sukelia amenorėjos atsiradimą ir ovuliacijos apraiškų nutraukimą. Folikulų gamyba sulėtėja arba visai sustoja.

Hormono, pvz., gonadotropino, gamyba priklauso nuo tokių medžiagų veikimo:

dopamino;
gama-aminosviesto rūgštis;
serotonino;
norepinefrino;
acetilcholinas.

Tai gali paaiškinti streso, emocinės priespaudos ar lėtinio miego trūkumo poveikį organizmui. Jie neigiamai veikia moters kūną, hormonų gamybą, nervų ir reprodukcinės sistemos būklę.

Kita vertus, sveikos gyvensenos palaikymas, kasdienės teigiamos emocijos, ramios psichinės būsenos palaikymas – visa tai palaiko reikalingų hormonų gamybą ir organizmo darbą.

Kam naudojami antagonistai ir agonistai?

GnRH-a naudojimas gydant patologijas, susijusias su nevaisingumu, yra būtinas siekiant kontroliuoti kiaušidžių funkcionavimą. Tai atsitinka sustabdžius hipofizės hormonų gamybą.

Šiandien yra patikrintų vaistų, kurie sėkmingai naudojami iškilus problemoms. Tai Burselinas, Dekapeptilas, Zoladex ir kiti vaistai.

Jie taikomi:

siekiant pailginti ovuliacijos laikotarpį, atliekant tręšimo procedūras;
kiaušidžių darbui stimuliuoti, vaisto vartojimo tikslas – atkurti aukštos kokybės kiaušinėlių gamybą, kad įvyktų apvaisinimas;
jei reikia, kontroliuokite ovuliacijos procesą, atlikdami pagalbines procedūras, kuriomis siekiama sumažinti hipofizės hormonų gamybos greitį.

Būtent hormoniniai vaistai, tokie kaip Lucrin ar Diferelin, gali turėti įtakos ovuliacijos procesui, taip pat ne menstruaciniams procesams. Verta paminėti, kad lyginant agonistų ir antagonistų suvartojimą, agonistus rekomenduojama vartoti ilgiau nei pastaruosius.

Siekdami kokybiškai kontroliuoti kiaušialąsčių brendimą, gydytojai gali skirti ilgalaikius agonistų kursus, tai leidžia pasiekti aukštų rezultatų, padidinančių nėštumo tikimybę ir be rūpesčių pagimdyti kūdikį.

Šiandien naudojami hormoniniai vaistai

Atsižvelgdami į GnRH taikymo sritį, galime daryti išvadą, kad ji yra gana plati, viskas priklauso nuo individualių organizmo savybių, vartojimo būdo ir patologinių procesų, vykstančių moters organizme.

Specialistai skiria Diferelin, kai reikia išgydyti:

gimdos mioma;
nevaisingumas (taip pat toks vaistas skiriamas dirbtiniam apvaisinimui);
krūties vėžys;
hiperplaziniai procesai endometriumo struktūroje ir audiniuose;
moterų nevaisingumas.
įvairaus intensyvumo endometriozė;

Vyrams tokių hormoninių vaistų vartojimas skiriamas sergant prostatos vėžiu. Vaikams vaistai skiriami, kai jiems per ankstyvas brendimas. Vaisto įvedimas vyksta po oda.

Buserelin nosies purškalas yra veiksmingas gydant tokias ligas kaip:

krūties vėžys;
endometriumo hiperplazija;
gimdos mioma.

Vaistas švirkščiamas į raumenis, efektyviau veikia po nedidelio raumens atpalaidavimo. Iš esmės jis skiriamas prieš ir po operacijų. Pavyzdžiui, gydant endometriozę. Vaistas vartojamas siekiant sumažinti ligos vystymosi židinius. Buserelinas naudojamas IVF.

Zoladex gaminamas kapsulių pavidalu, vartojamas prostatos vėžiui gydyti ir įvairioms moterų patologijoms gydyti. Konkrečios kapsulės turi būti implantuojamos po oda toje vietoje, kur yra priekinė pilvo sienelės dalis.

Taigi reikiami hormonai gali būti tiekiami nuolat, tinkamomis dozėmis. Vaisto veikimas skirtas sumažinti estrogeno kiekį moterims ir testosterono kiekį vyrų organizme.

Kai vartojamas vaistas:

su gimdos fibromioma;
su endometrioze;
su vyrų prostatos navikais ir jo regresija;
progresuojant vėžiui, gonadotropiną atpalaiduojantys hormonai mažina naviko dydį.

Bet kokiu atveju vaistų paskyrimą turėtų atlikti tik specialistas.

Šiuolaikinė technika ir nėštumas

Šiandien pateikiami ovuliacijos proceso stimuliavimo metodai, vaistų pagalba galima pasiekti net dviejų kokybiškų kiaušinėlių brendimo efektą vienu metu. Tai vadinama superovuliacija. Norint pasiekti šį efektą, pagal tam tikrą schemą turi būti naudojami gonadotropiną atpalaiduojančio hormono agonistai.

Tokie vaistai kaip Firmagon, Orgalutran, Cetrotide yra gonadotropiną atpalaiduojančių hormonų antagonistai. Jų poveikis skirtas sulėtinti lotinizuojančių ir folikulus stimuliuojančių hormonų gamybą. Šie vaistai praktiškai naudojami įgyvendinant IVF programą.

Gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistai gali prisijungti prie tam tikro tipo GnRH receptorių. Veiksmai atsiranda praėjus tam tikram laikui po vaistų vartojimo.

Vartojimo trukmė turėtų būti tokia, kad folikulai baigtų vystytis, o ovuliacija neįvyktų anksčiau laiko - taigi padidėja teigiamo apvaisinimo efekto tikimybė.

Organizme padidėja estradiolio kiekis. Tai padeda pasiekti didžiausią latinizuojančių hormonų išsiskyrimą anksčiau laiko. Pasirodo, ovuliacijos procesas dėl to įvyksta anksčiau laiko. Tokie metodai naudojami medicinos praktikoje.

Tokių treniruočių režimų naudojimas neleidžia išsivystyti kiaušidžių hiperstimuliacijos sindromui. Tai dažnai atsiranda ilgai vartojant hormonus (jie padidėja, atsiranda ascitas ar išsiliejimas pleuros ertmėje, gali atsirasti darinių kraujo krešulių pavidalu).

apibūdinimas

Kaip priešnavikiniai vaistai klinikinėje praktikoje naudojami nemažai hormoninių vaistų – androgenų, estrogenų, gestagenų ir kitų hormonų agonistų ir antagonistų. Šie vaistai daugiausia skirti nuo hormonų priklausomiems navikams gydyti. Hormoninė priešvėžinė terapija yra svarbi krūties, endometriumo ir prostatos vėžio gydymui. Hormoniniais vaistais taip pat gydomas inkstų vėžys, karcinoidas, kai kurie kasos navikai, melanoma ir kt.

Hormonų ir nuo hormonų priklausomų navikų sąveika pirmą kartą buvo nustatyta 1896 m., kai Glazgo chirurgas J. Beatsonas paskelbė duomenis apie sėkmingą trijų moterų, sergančių pažengusiu krūties vėžiu, kurioms buvo atlikta abipusė ooforektomija, gydymą.

Pagal veikimo mechanizmą hormoniniai vaistai skiriasi nuo citotoksinių priešvėžinių vaistų. Pagrindinis jų vaidmuo – atkurti pažeistą humoralinį ląstelių funkcijos reguliavimą. Tuo pačiu metu nėra atmetamas specifinis poveikis navikinėms ląstelėms: jos tam tikru mastu slopina ląstelių dalijimąsi ir skatina jų diferenciaciją.

Estrogenai skiriami slopinti androgenų veikimą organizme (pavyzdžiui, sergant prostatos vėžiu), androgenai, priešingai, sumažinti estrogenų aktyvumą (sergant krūties vėžiu ir kt.). Krūties ir gimdos vėžiui gydyti taip pat vartojami progestinai (medroksiprogesteronas).

Priešvėžiniai hormoniniai vaistai ir hormonų antagonistai:

1. Androgeninės medžiagos – testosteronas, metiltestosteronas, drostanolonas (medrotestrono propionatas), prolotestonas.

2. Estrogenai – fosfestrolas, dietilstilbestrolis, poliestradiolio fosfatas, estramustinas, etinilestradiolis, chlorotrianisenas, poliestradiolio fosfatas, heksestrolas.

3. Progestino agentai (progestinai) – gestonorono kaproatas, medroksiprogesteronas, megestrolis ir kt.

4. Estrogenų antagonistai (antiestrogenai) – tamoksifenas, toremifenas.

5. Androgenų antagonistai (antiandrogenai): bikalutamidas, flutamidas, ciproteronas ir kt.

6. Pogumburio faktoriai („atpalaiduojantys faktoriai“), išskiriantys hipofizės hormonus: buserelinas, goserelinas, leuprorelinas, triptorelinas ir kt.

7. Aromatazės inhibitoriai (aminoglutetimidas, anastrozolas, eksemestanas, letrozolas).

8. Antinksčių hormonų biosintezės inhibitoriai (aminoglutetimidas, mitotanas).

9. Gliukokortikoidai (prednizolonas, deksametazonas ir kt.).

10. Somatostatino analogai (oktreotidas, lanreotidas).

Androgenai (žr. Androgenai, antiandrogenai) kartais vartojami sergant metastazavusiu krūties vėžiu. Jie skiriami moterims, kurių menstruacinis ciklas išlikęs, ir tuo atveju, kai menopauzė neviršija 5 metų. Nepageidaujamas androgenų poveikis, ypač vartojant dideles dozes, yra moterų virilizacija (balso šiurkštėjimas, per didelis veido plaukų augimas), vandens ir druskų susilaikymas organizme ir kt. -m. 20 amžiaus

Nuo 1951 m. progestinai plačiai naudojami krūties vėžio gydymui (žr. Estrogenai, progestagenai; jų homologai ir antagonistai). Progestino preparatai taip pat vartojami endometriumo vėžiui ir inkstų vėžiui gydyti, tačiau retai naudojami prostatos vėžiui gydyti.

Pagrindinė estrogeno skyrimo indikacija, kurios vartojimo pradžia onkologinėje praktikoje taip pat datuojama 40-aisiais. XX a., yra prostatos vėžys. Sergant krūties vėžiu, dabar jie skiriami labai retai.

Svarbų vaidmenį hormoninių vaistų veikimo mechanizme vaidina jų prisijungimas prie specifinių receptorių, esančių audiniuose ir kai kuriuose navikuose.

Antiestrogenai konkurencingai jungiasi prie estrogenų receptorių tiksliniuose organuose ir neleidžia susidaryti estrogenų receptorių kompleksui su endogeniniu ligandu, 17-beta-estradioliu. Dėl to jie slopina estrogenų stimuliuojamą naviko augimą. Kuo daugiau estrogenų receptorių navike, tuo palankesnis gydymo antiestrogenais rezultatas.

Veiksmingas antiestrogenas yra tamoksifenas, etaloninis vaistas krūties vėžiui gydyti (ypač moterims menopauzėje). Klinikinis tamoksifeno naudojimas pradėtas 1973 m. Šiuo metu tamoksifenas yra plačiai naudojamas vaistas tiek adjuvantiniam gydymui, tiek pacientų, sergančių išplitusiomis ligomis, gydymui. Įrodyta, kad tamoksifenas yra veiksmingas visose ligos stadijose, gerai toleruojamas, kai vartojamas gydomosiomis dozėmis. Be pagrindinės indikacijos – moterų krūties vėžio – tamoksifenas vartojamas gydant vyrų krūties vėžį, endometriumo vėžį, prostatos vėžį ir kt.

Antiandrogenai apima daugybę steroidinių ir nesteroidinių struktūrų junginių, kurie gali slopinti endogeninių androgenų fiziologinį aktyvumą. Jų veikimas yra susijęs su konkurenciniu androgenų receptorių blokavimu tiksliniuose audiniuose, jie nepažeidžia androgenų biosintezės ir sekrecijos. Antiandrogeninis poveikis tam tikru mastu būdingas daugeliui endogeninių steroidinių junginių, įskaitant. progestinai, estrogenai ir jų sintetiniai dariniai, taip pat kai kurie pačių androgenų dariniai. Iš steroidinių antiandrogenų geriausiai žinomas ciproteronas. 70-aisiais. 20 amžiaus gauta pranešimų apie didelį nesteroidinių junginių – karboksianilido darinių (flutamido ir kt.) antiandrogeninį aktyvumą. Antiandrogenai daugiausia naudojami prostatos vėžiui gydyti. Jų vartojimo sritis taip pat apima moterų hiperandrogenines sąlygas (hirsutizmas, alopecija ir kt.), ankstyvą vaikų brendimą.

Tarp antiandrogenų yra medžiagų, kurios blokuoja tik androgenų receptorius (vadinamieji grynieji androgenai) - bikalutamidas, flutamidas ir medžiagos, kurios, be gebėjimo blokuoti receptorius, turi gonadotropinį aktyvumą (vadinamieji dvigubo veikimo antiandrogenai) - ciproteronas.

Flutamidas ir bikalutamidas blokuoja androgenų prisijungimą prie ląstelių receptorių, todėl neleidžia pasireikšti androgenų biologiniam poveikiui androgenams jautriuose organuose, įskaitant. prostatos ląstelėse ir taip užkerta kelią naviko augimui. Išgėrus flutamido, plazmoje padidėja testosterono ir estradiolio koncentracija.

Ciproteronas turi ryškesnį androgeninį poveikį, tk. be to, kad blokuoja dihidrotestosterono veikimą receptorių lygyje, jis slopina gonadotropinų išsiskyrimą ir atitinkamai androgenų sintezę. Kartu su testosteronu kraujyje mažėja LH ir FSH kiekis.

Ypatingą antiandrogeninį aktyvumą turi junginiai, slopinantys 5-alfa-reduktazę – intraląstelinį prostatos fermentą, skatinantį testosterono pavertimą aktyvesniu androgenu – dihidrotestosteronu (DHT). Vienas iš 5-alfa reduktazės inhibitorių yra finasteridas, vartojamas gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti (žr. „Metabolizmą prostatos liaukoje veikiantys vaistai ir urodinamikos korektoriai“).

Pagumburį atpalaiduojantys faktoriai yra endogeniniai peptidiniai junginiai, kurie veikia gonadotropinių hormonų išsiskyrimą iš hipofizės (įskaitant liuteinizuojančius ir folikulus stimuliuojančius hormonus). Šiuo metu medicinos reikmėms naudojami ne natūralūs gyvūnų (avių, kiaulių) pagumburio atpalaiduojantys faktoriai, o sintetiniai jų analogai. Polipeptidinių hormonų analogai (ir agonistai, ir antagonistai) sukuriami pridedant, išskiriant, pakeičiant arba pakeičiant tam tikras aminorūgštis natūralaus hormono polipeptidinėje grandinėje. Gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas (GnRH) – gonadorelinas, gonadoliberinas, gonadotropiną atpalaiduojantis faktorius – vienas iš pagumburį atpalaiduojančių hormonų klasės atstovų. GnRH turi didesnį poveikį LH sekrecijai nei FSH, todėl jis dažnai vadinamas liuteinizuojančiu hormoną atpalaiduojančiu hormonu (LHRH).

GnRH yra dekapeptidas, susidedantis iš 10 aminorūgščių. Nustatyta, kad 2 ir 3 padėtyse esančios aminorūgštys yra atsakingos už GnRH biologinį aktyvumą. 1, 6, 10 padėtyje esančios aminorūgštys turi struktūrinę konfigūraciją, reikalingą prisijungti prie hipofizės ląstelių receptorių. GnRH molekulės pakeitimas 6 ir 10 padėtyse leido sukurti atpalaiduojančių hormonų agonistus.

Sintetiniai gonadoliberinai - nafarelinas, goserelinas, gistrelinas, leuprorelinas - gonadotropiną atpalaiduojančio hormono analogai - turi D-amino rūgščių 6 padėtyje ir etilamidą pakeičiančio glicino 10 padėtyje. Natūralaus hormono molekulėje aminorūgščių likučių pakeitimo rezultatas yra ryškesnis afinitetas GnRH receptoriams ir ilgesnis pusinės eliminacijos laikas, todėl analogai turi stipresnį ir ilgesnį poveikį nei natūralus gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas. Taigi goserelino aktyvumas viršija natūralaus GnRH aktyvumą 100 kartų, triptorelino – 36 kartų, buserelino – 50 kartų, o sintetinių gonadotropinų T1/2 – 90–120 min. – gerokai viršija natūralaus GnRH T1/2.

Pasaulio klinikinėje praktikoje yra žinoma daugiau nei 12 GnRH analogų vaistų: buserelinas, gistrelinas, goserelinas, leuprorelinas, liutrelinas, nafarelinas, triptorelinas, fertirelinas ir kt. Tik keli iš jų yra registruoti Rusijoje. Rusijoje naudojami GnRH analogai (goserelinas, leuprorelinas, triptorelinas, buserelinas) yra panašūs savo struktūra, veikimo mechanizmu, pagrindinėmis farmakokinetinėmis ir farmakodinaminėmis savybėmis, taip pat klinikiniu veiksmingumu ir saugumu.

Gonadoreliną pagumburis išskiria ne nuolat, o pulsiniu režimu, o smailės seka viena kitą tam tikrais intervalais, vyrams ir moterims skirtingai: moterims GnRH išsiskiria kas 15 minučių (folikulinė ciklo fazė) arba 45 minutes. (liutealinė ciklo fazė ir nėštumo laikotarpis), vyrams - 90 min. GnRH randamas visuose žinduoliuose. Pulsuojantis GnRH išsiskyrimas iš pagumburio palaiko gonadotropinų gamybą hipofizėje.

GnRH analogai buvo pasiūlyti klinikiniam naudojimui devintajame dešimtmetyje. 20 amžiaus Šie vaistai hipofizę veikia dvifaziškai: sąveikaudami su priekinės hipofizės ląstelių GnRH receptoriais sukelia trumpalaikę stimuliaciją, po kurios vyksta ilgalaikė desensibilizacija, t.y. sumažėjęs adenohipofizės receptorių jautrumas GnRH. Po vienkartinės GnRH analogo injekcijos dėl stimuliuojančio poveikio padidėja LH ir FSH sekrecija iš priekinės hipofizės (pasireiškia padidėjęs testosterono kiekis kraujyje vyrams ir estrogeno kiekis moterims), paprastai šis poveikis pastebimas pirmąsias 7-10 dienų. Nuolat vartojant ilgą laiką, gonadorelino analogai slopina LH ir FSH išsiskyrimą, mažina sėklidžių ir kiaušidžių funkciją ir atitinkamai lytinių hormonų kiekį kraujyje. Poveikis pasireiškia maždaug po 21-28 dienų, tuo tarpu testosterono koncentracija vyrų kraujyje sumažėja iki lygio, stebimo po chirurginės kastracijos (vadinamoji "vaistų kastracija"), o estrogeno kiekis moterų kraujyje - iki lygio, stebimo moterims po menopauzės. Poveikis yra grįžtamas ir pasibaigus vaistų vartojimui atsistato fiziologinė hormonų sekrecija.

GnRH analogai naudojami sergant prostatos vėžiu – jie prisideda prie prostatos naviko regresijos. Moterims skiriama nuo hormonų priklausomų krūties navikų, endometriozės, gimdos miomų, nes dėl jų plonėja endometriumas, mažėja simptomai ir tūriniai dariniai. Be to, GnRH analogai naudojami nevaisingumo gydymui (apvaisinimo in vitro programose).

Šių vaistų šalutinis poveikis, atsirandantis gydymo pradžioje ir sukeltas laikino hipofizės stimuliavimo, pasireiškia simptomų padidėjimu arba papildomų pagrindinės ligos simptomų atsiradimu. Dėl šių reiškinių vaisto vartojimo nutraukti nereikia. Norint jų išvengti gydant prostatos vėžį, 2-4 savaites galima vienu metu skirti antiandrogeną.

Dažniausias nepageidaujamas poveikis vyrams yra „karščio bangos“, sumažėjęs lytinis potraukis, impotencija, ginekomastija. Moterys dažnai patiria karščio bangas, padidėjusį prakaitavimą ir lytinio potraukio pokyčius. Moterims vartojant GnRH analogus, kyla pavojus, kad sumažės kaulų trabekulių tankis slanksteliuose (gali būti negrįžtamas). Per 6 mėnesių gydymo laikotarpį šis tankio sumažėjimas yra nereikšmingas, išskyrus pacientus, kuriems yra rizikos veiksnių (pvz., osteoporozė).

GnRH analogai yra įvairių dozavimo formų - s / c, / m, intranazaliniam vartojimui. Viduje šie vaistai nėra priskirti, nes. dekapeptidai lengvai suskaidomi ir inaktyvuojami virškinimo trakte. Atsižvelgiant į ilgalaikio gydymo poreikį, GnRH analogai taip pat yra pailginto atpalaidavimo formų, įskaitant. mikrokapsulės, mikrosferos.

Didelis GnRH sunaikinimo greitis (2–8 min.) neleidžia jo naudoti klinikinėje praktikoje ilgalaikiam naudojimui. GnRH atveju T1 / 2 reikšmė iš kraujo yra 4 minutės, s / c arba intranazalinis jo analogų vartojimas - maždaug 3 val. Biotransformacija atliekama pagumburyje ir hipofizėje. Esant inkstų ar kepenų nepakankamumui, dozavimo režimo koreguoti paprastai nereikia.

Aromatozės inhibitoriai onkologinėje praktikoje pradėti naudoti praėjusio amžiaus aštuntajame ir devintajame dešimtmečiuose. 20 amžiaus Aromatazė yra nuo citochromo P450 priklausomas fermentas, atsakingas už androgenų, susintetintų antinksčių žievėje, pavertimą estrogenais. Aromatazė yra įvairiuose audiniuose ir organuose, įskaitant kiaušides, riebalinį audinį, skeleto raumenis, kepenis ir krūties naviko audinį. Moterims prieš menopauzę pagrindinis cirkuliuojančių estrogenų šaltinis yra kiaušidės, o moterims po menopauzės estrogenai daugiausia susidaro ne kiaušidėse. Dėl aromatazės slopinimo sumažėja estrogenų gamyba tiek prieš menopauzę, tiek po menopauzės. Tačiau priešmenopauzėje estrogenų biosintezės sumažėjimą kompensuoja gonadotropinų sintezės padidėjimas pagal grįžtamojo ryšio principą - estrogenų sintezės sumažėjimas kiaušidėse skatina hipofizės gonadotropinų gamybą, o tai savo ruožtu padidina. androstenediono sintezė, o estrogenų lygis vėl pakyla. Šiuo atžvilgiu aromatazės inhibitoriai yra neveiksmingi moterims prieš menopauzę. Moterims po menopauzės, kai kiaušidės nustoja funkcionuoti, sutrinka pagumburio-hipofizės-antinksčių ašis, o dėl aromatazės slopinimo labai slopinama estrogenų biosintezė periferiniuose audiniuose, taip pat krūties naviko audiniuose.

Pirmasis ir iš tikrųjų vienintelis pirmosios kartos aromatazės inhibitorių atstovas yra aminoglutetimidas, neselektyvus aromatazės inhibitorius. Kadangi aminoglutetimidas slopina daugelį steroidogenezėje dalyvaujančių fermentų (slopina antinksčių gliukokortikoidų (kortizolio) sekreciją, todėl vartojamas sergant Itsenko-Cushingo liga ir kt.), jį vartojant būtina stebėti antinksčių žievė (gali išsivystyti jos hipofunkcija).

Ieškant naujų didesnio selektyvumo, geresnės tolerancijos ir patogesnio dozavimo režimo vaistų, atsirado II ir III kartos aromatazės inhibitoriai. Iki šiol buvo sukurti nauji šios grupės nesteroidiniai (letrozolas, anastrozolas ir kt.) ir steroidiniai (eksemestanas) junginiai.

Pagrindinė aromatazės inhibitorių indikacija yra krūties vėžys moterims po menopauzės, įskaitant. su atsparumu antiestrogenų terapijai.

Onkologijoje naudojamų antinksčių hormonų biosintezės inhibitorių grupei priklauso mitotanas ir aminoglutetimidas. Jie slopina gliukokortikoidų sekreciją ir gali sunaikinti normalų ir navikinį antinksčių žievės audinį.

Gliukokortikoidai – prednizolonas, deksametazonas (žr. Gliukokortikosteroidai) dėl savo limfolitinio poveikio ir gebėjimo slopinti limfocitų mitozę, vartojami sergant ūmine leukemija (daugiausia vaikų) ir piktybinėmis limfomomis.

Kai kurie somatostatino analogai taip pat naudojami kaip priešnavikiniai vaistai. Pavyzdžiui, oktreotidas ir lanreotidas yra naudojami simptominiam gastroenteropankreatinės sistemos endokrininių navikų gydymui.

Šaltiniai

http://MirMam.pro/gonadotropin-rilizing-hormon/
https://ekoclinic.ru/gormony/agonisty-gonadoliberina/
https://gormonys.ru/secretion/gipotalamus/gnrg.html
https://www.rlsnet.ru/fg_index_id_271.htm

Gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas (GnRH) kontroliuoja gonadotropinų gamybą per neuroendokrininį mechanizmą. GnRH pagumburio nervų galūnėlės išskiriamas į vartų kapiliarus, o iš ten per vartų venas patenka į priekinę hipofizės liauką. GnRH sintezės mechanizmas itin sudėtingas, jį įtakoja įvairios smegenų dalys. GnRH išsiskyrimo dažnis ir amplitudė yra svarbūs skatinant FSH ir LH sekreciją.

Yra žinomi keli sintetiniai GnRH agonistai, tačiau jie nėra licencijuoti naudoti šunims. Šių lėšų paskyrimas skatina FSH ir LH sekreciją (16.2 ir 16.3 pav.), ateityje klinikinį poveikį suteikia šių hormonų veikimas.

Alternatyvus GnRH agonistų vartojimo būdas yra jų skyrimas kelis kartus, todėl hipofizės receptoriai jiems desensibilizuojami ir užkertamas kelias FSH ir LH gamybai.

GnRH antagonistai sukelia gonadotropinų koncentracijos sumažėjimą kelioms valandoms. Geriausiai žinomo vaisto detirelikso JK nėra.

Šalutiniai poveikiai

Generolas

Naudojant šunims, nebuvo pastebėta jokių dažnų šalutinių poveikių.

Specifinis šalutinis poveikis kalėms

Pakartotinis GnRH vartojimas gali sukelti rujos nebuvimą.

Specifinis šalutinis poveikis vyrams

Pakartotinai vartojant GnRH agonistus ir antagonistus, gali sumažėti lytinis potraukis, o ilgalaikis gydymas sukelia spermos morfologijos pokyčius ir mažina vaisingumą.

Klinikiniai GnRH agonistų ir antagonistų pritaikymai

Kalės

Kiaušidžių audinio nustatymas:į veną suleidus GnRH (0,01 μg/kg) nepažeistoms kalėms, padidėja LH koncentracija, o tai savo ruožtu sukelia estrogenų koncentracijos padidėjimą. Toks tyrimas leidžia nustatyti kiaušialąstės pašalinimo arba ovariohisterektomijos faktą, nes sterilizuotos patelės nereaguoja. Alternatyvus diagnostikos metodas yra žmogaus hCG skyrimas, po kurio stebima estrogenų koncentracija serume. Estrogeno koncentracijos padidėjimas rodo kiaušidžių audinio buvimą.

Skirtukas. 16.8. GnRH stimuliatoriai ir blokatoriai, naudojami šunų reprodukcinei funkcijai paveikti

* produktai, naudojami JK, bet nėra licencijuoti šunims

** humanitarinėje medicinoje naudojami vaistai

Ovuliacijos stimuliavimas: vienkartinė GnRH injekcija į veną (0,01 mcg/kg) rujos metu gali pagreitinti ovuliaciją. Tačiau žmogaus hCG paskyrimas yra veiksmingesnis. Šis šių vaistų vartojimas nėra gerai suprantamas.

Rujos kontrolė: GnRH analogai (pvz., nafarelinas) gali būti naudojami siekiant išvengti važiavimo dviračiu, nes jie sukelia pradinę stimuliaciją, po kurios receptoriai yra desensibilizuoti. Rujos prevencija pasiekiama įvedant poodinį implantą, kuris užtikrina laipsnišką GnRH tiekimą per 1 metus, tačiau tokie vaistai nėra parduodami.

GnRH antagonistai gali būti naudojami siekiant užkirsti kelią cikliniam aktyvumui (vartojant proestrus stadijoje), nes jie laikinai sumažina gonadotropinų koncentraciją. Pasibaigus vaisto veikimui, greitai pereinama prie anestrus.

Kiti vaistai, naudojami rujai kontroliuoti, yra progestogenai ir androgenai.

Nepageidaujamas mezgimas: GnRH stimuliatorių veiksmingumas grindžiamas gonadotropino paramos geltonkūniui pašalinimu. Panašiai kasdienis GnRH blokatorių vartojimas slopina geltonkūnio funkciją. Vienkartinis detirelikso vartojimas sukelia embriono rezorbciją arba persileidimą, priklausomai nuo nėštumo amžiaus. Ankstyvosiose stadijose paskyrimas yra neveiksmingas, net jei dozė padidinama.

Kiti vaistai, naudojami embriono rezorbcijai ar abortui sukelti, yra estrogenai, prostaglandinai, prolaktinas ir progesterono antagonistai.

patinai

Kontracepcija: GnRH agonistai ir antagonistai naudojami LH ir FSH sekrecijai slopinti, o tai lemia lytinio potraukio sumažėjimą ir nevaisingumą. Visų pirma, pailgintos formos naudojamos kaip grįžtamoji kontracepcija. Tačiau kadangi šie vaistai nėra plačiai prieinami, dažniau naudojami progestogenai, androgenai arba progestogenų/androgenų derinys, nors ne veisliniams gyvūnams rekomenduojama sterilizuoti.

Prostatos ligos: pakartotinis ilgai veikiančių vaistų, kurių sudėtyje yra GnRH antagonistų, vartojimas arba vartojimas gali būti veiksmingas gydant gerybinę prostatos hiperplaziją ir neoplaziją, nors klinikinių tyrimų duomenų dar nėra.

PROSTAGLANDINAI

Prostaglandinus gamina endometriumas ir jie turi liuteolitinį ir spazminį poveikį. Moterims prostaglandinų išsiskyrimas yra susijęs su liutealinės fazės pabaiga ir yra signalas apie gimdymo pradžią.

Natūralių ar sintetinių prostaglandinų, skirtų naudoti šunims, nėra. Tačiau galima naudoti dinoprostą (natūralaus prostaglandino 1.6 dozavimo formą) ir kai kuriuos sintetinius analogus, ypač kloprostenolį ir luprostiolį (16.9 lentelė).

Prostaglandinai sukelia geltonkūnio lizę ir liuteino fazės užbaigimą tiek nėštumo metu, tiek jos nesant. Tačiau kalių geltonkūnis nėra labai jautrus prostaglandinų poveikiui, todėl praktikuojamas pakartotinis vaistų davimas (dažnai du kartus per dieną). Dėl spazminio poveikio prostaglandinai taip pat sukelia gimdos susitraukimus.

Šalutiniai poveikiai

Generolas

Prostaglandinų vartojimas gali sukelti nerimą, seilėtekį, vėmimą, pilvo skausmą, karščiavimą, tachikardiją, ataksiją ir viduriavimą; didelės dozės yra mirtinos. Simptomai atsiranda netrukus po vaisto pavartojimo ir paprastai išlieka 60 minučių.